比较分析右半结肠癌、左半结肠癌与直肠癌的克隆演化差异

肿瘤演化是一个动态且复杂的过程，其生长模式的差异会显著影响疾病进展和治疗效果。在发表于《iScience》的最新研究中，我们对来自 68 名结直肠癌（CRC）患者的 206 个肿瘤区域进行了高深度全外显子组测序（WES），旨在揭示不同发病部位——右半结肠癌（RCC）、左半结肠癌（LCC）和直肠癌（RC）的肿瘤内部异质性（ITH）和克隆演化规律。通过结合演化见解与遗传证据，我们分析了涉及淋巴结（LN）和结外肿瘤沉积（ENTDs）的转移途径，揭示了肿瘤发育的独特模式。

主要发现

• RCC、LCC 与 RC 之间存在截然不同的演化途径： 研究发现，与 RCC 相比，LCC 和 RC 肿瘤表现出更高的复杂性和多样性。通过系统发育树分析，我们观察到 LCC 和 RC 呈现出更多的分枝化演化，这表明其遗传变异性和适应性更强。

• 肿瘤转移与多克隆起源： 尽管此前认为 LN 和 ENTDs 具有相同的起源，但我们的研究结果证明，这两类转移灶起源于不同的克隆。此外，ENTD 的演化时间晚于 LN 转移，这一发现为未来的 TNM 分期分类提供了重要依据。

• 遗传特征与关键驱动事件： 突变分析显示，直肠癌（RC）具有更高的肿瘤内部异质性（ITH），其克隆突变数量少于 RCC。APC、TP53 和 KRAS 等关键肿瘤驱动基因被证实为肿瘤发生的早期事件，而 SMAD4 突变则主要在转移病灶中被检测到。

• 平行演化与肿瘤进展： 通过检测镜像亚克隆等位基因不平衡（MSAI）事件，我们鉴定出了平行演化的案例，突出了影响 CRC 进展的趋同突变途径。

研究感悟

形态发生是一个基本的生物学过程，而对称性构成了大多数结构发育的基础。然而，非对称性——尤其是双侧对称器官中的微小变异——往往会随之出现。在疾病病理学中，这种非对称性会放大关键差异，为检查肿瘤进展和异常生长提供独特的视角。

既往许多研究表明，非对称性的肿瘤发育可以作为识别驱动疾病发生和进展关键因素的宝贵工具，特别是在相似的遗传背景下。通过系统地调查 CRC 亚型之间的演化分歧，并绘制与肿瘤不对称性相关的遗传变异图谱，我们在完善精准医疗方法方面迈出了关键一步。

本研究由我们青岛疾病研究小组的核心成员 Santasree Banerjee 领导，体现了我们致力于通过高分辨率测序策略揭示癌症演化基因组复杂性的承诺。

研究全文可通过 iScience 在线访问。