博来霉素诱导肺纤维化小鼠模型中纤维化与消退过程的细胞及分子见解

肺纤维化是一种慢性肺部疾病，治疗选择有限且死亡率较高。为了更好地理解这一病理过程，我们利用广泛认可的博来霉素诱导肺纤维化小鼠模型，并应用 Stereo-seq 空间转录组技术，研究了纤维化发生及其消退全过程中的细胞和分子变化。我们的研究为纤维化进展、细胞动力学以及纤维化消退的潜在标志物提供了宝贵的见解。

主要发现

• 构建时空转录组图谱： 我们生成了小鼠肺部在三个关键时间点的时空转录组图谱：基线（对照组）、急性纤维化期（博来霉素注射后 7 天）和消退期（注射后 21 天）。该数据集代表了博来霉素诱导肺纤维化小鼠模型的首次空间转录组学分析。

• 细胞组成与动力学的变化： 我们的分析揭示了纤维化过程中肺部关键细胞类型的显著变化：
  • 负责肺部修复的 II 型肺泡（AT2）细胞在纤维化期间数量急剧减少。
  • 成纤维细胞持续增加，特别是与细胞外基质积累和纤维化进展密切相关的肌成纤维细胞亚型。
  • 巨噬细胞和其他免疫细胞在急性纤维化阶段呈一过性增加，反映了它们在炎症反应中的参与。

• 基因表达与消退机制： 我们鉴定出了与纤维化及其自我消退过程相关的差异表达基因。例如，纤维化标志物 Spp1 和 Col1a1 在急性期上调；而在消退期观察到与缓解炎症相关的恢复期基因（如 Prkca）的表达。

• 细胞相互作用的新见解： 通过细胞间通讯分析，我们发现了纤维化期间成纤维细胞与巨噬细胞之间的相互作用增强，这一过程由 COL1A1 和 APP 等关键信号分子介导。这些相互作用在消退期逐渐发生转变，暗示了可能在纤维化恢复中起关键作用的通路。

研究感悟

在 Stereo-seq 技术刚推出时，我正在筹建研究院的北京分院。在搭建实验平台的过程中，我们测试了各种样本，其中就包括本项目中使用的小鼠肺组织。这项研究始于同济医院张医生的建议，他提议探索博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型。实验设计非常直接：采集模型小鼠不同阶段的肺部样本并进行空间转录组分析。我们总共分析了三个空间转录组切片。

虽然数据质量看起来不错，但并不完美，因为这些数据最初是作为测试数据生成的。尽管如此，我还是提议利用现有数据集撰写这篇论文。对于肺纤维化研究而言，博来霉素模型在认可度上有其局限性，如果能加入更多的时间点、实验条件以及后续的验证实验，其研究深度会更上一层楼。尽管存在这些限制，我们还是展示了关于肺部细胞类型、纤维化进展中的分子变化以及纤维化消退过程中的细胞学发现。在未来的研究中，增强模型设计并增加更多的实验验证，将有望产出更具影响力的学术成果。

研究全文可通过 Heliyon 在线访问。